Biotin Eksikliğine Bağlı Sorunlar

İnsan vücudunda biotin eksikliğine bağlı sorunlar hakkında yapılmış olan bilimsel yayınları orjinal haliyle size sunuyoruz.

Bu konuda yapılmış bilimsel çalışmalar:

Yayın 1

Possible involvement of partial biotinidase deficiency in alopecia areata

S. Georgala1, K. Schulpis2,*, E.D. Papakonstantinou2, S. Kalogirou2, T. Michas1

Article first published online: 28 JUL 2006 DOI: 10.1111/j.1468-3083.1996.tb00609.x

Journal of the European Academy of Dermatology and Venereology

Volume 7, Issue 2, pages 135–138, September 1996





Background The many factors which appear to be implicated in alopecia areata (AA) include

genetic and autoimmune disorders as well as emotional stress. Biotinidase deficiency, an inborn

error of metabolism, causes alopecia in infants, children and adults.

Subjects and methods A fluorimetric method was used to evaluate biontinidase activity in 19

patients before and after 40 days treatment with biotin (20 mg/day p.o). Nineteen members of the

medical staff were the controls.

Results The mean biotinidase activities in our patients before treatment (3.0 ± 1.50 mmol/1/min)

were statistically significantly decreased compared to those of controls (4.75 ± 0.80 mmol/1/min)

as well as to those after treatment (4.40 ± 0.84 mmol/1/min). Consequently, 12 of our 19 patients

showed a clinical remission of the disease after treatment, and thin white hair appeared on the

frontal area of the scalp.

Conclusions An evaluation of biotinidase activity is suggested in all patients with AA and

supplements of biotin are recommended.


Yayın 2

Low Serum Biotinidase Activity in Children with Valproic Acid Monotherapy

K. H. Schulpis1, G. A. Karikas2, J. Tjamouranis1, S. Regoutas2, S. Tsakiris3

Article first published online: 20 DEC 2001 DOI: 10.1046/j.1528-1157.2001.47000.x


Volume 42, Issue 10, pages 1359–1362, October 2001

Summary:  Purpose: Valproic acid (VPA) is an effective antiepileptic drug (AED), which is

associated with dose-related adverse reactions such as skin rash, hair loss (alopecia), etc.

Profound as well as partial biotinidase deficiency causes dermatologic manifestations similar

these. Therefore, it was of interest to evaluate serum biotinidase activity in patients receiving VPA



Methods: Seventy-five patients with seizures, mean age, 8.6 years (±1.9 years) were divided into

three groups. Group A (n = 25) was treated with VPA 28.7 ± 8.5 mg/kg/24 h, group B (n = 25)

with 41.6 ± 4.9 mg/kg/24 h, and group C with 54.5 ± 5.8 mg/kg/24 h. Their “trough” VPA serum

levels were 40.9 ± 13.2, 86.25 ± 11.5, and 137 ± 14.5 μg/ml, respectively. Fifty healthy children

were the controls. Patients and controls underwent clinical and laboratory evaluations including

liver function data, complete blood counts, NH3, and so on, after 45 days of VPA treatment.

Biotinidase serum levels were evaluated fluorometrically.


Results: Liver function data were found elevated in the groups B and C. On the contrary,

biotinidase activity was significantly statistically lowered (p < 0.001) in groups B and C (1.22 ±

1.11, 0.97 ± 0.07 mmol/min/L respectively), as compared with controls (5.20 ± 0.90

mmol/min/L). Strong inverse correlations were observed between liver enzymes and VPA blood

levels with the activity of the enzyme. Additionally, no inhibitory effect on biotinidase activity was

found, when the enzyme was incubated in vitro with high (1.2 mM) concentrations of the drug.

Skin lesions (seborrheic rash, alopecia) were improved in our patients after biotin (10 mg/day)



Conclusions: It is suggested that VPA impairs the liver mitochondrial function, resulting in a low

biotinidase activity and or biotin deficiency. Biotin supplementation could restore some of the side

effects of the drug.


Valproic acid (VPA) has been in clinical use for the treatment of epilepsy for many years. A review

of the literature has shown VPA to be a remarkably safe and effective antiepileptic drug (AED) in a

wide range of epileptic conditions in children and adults. Apparently VPA is also a safe AED in

old-age epilepsy because of good control of seizure frequency and fewer side effects when

compared with other AEDs (1–3). It has minimal impact on cognitive function and is associated

with fewer cognitive and behavioral problems than phenytoin (PHT) and phenobarbital (PB). The

more common dose-related phenomena quite specific to VPA include weight gain (4), tremor, skin

rash, and hair loss (alopecia), and do not usually abate with continued treatment, but may

respond to a lowering of the dosage or to a change in the dosing regimen (2,3). Fatal

hepatotoxicity is a rare idiosyncratic not dose-related adverse reaction that has been reported

coincident with VPA therapy (3,4).


Biotinidase (EC cleaves the biocytin moiety (lysyl biotin) and other small peptides present

in biotin-dependent carboxylases. The enzyme permits free biotin to recycle and to be claimed

from dietary proteins. Biocytin, the lysine ε-amino-amide of biotin, is considered to be the natural

substrate of biotinidase and probably arises from the proteolysis of the biotin-dependent

carboxylases, in all of which biotin is bound to the apocarboxylases via the ε-amino group of

α-lysine residue (5). Profound as well as partial biotinidase deficiencies cause dermatologic

manifestations similar to biotin deficiency, probably as a consequence of impaired intestinal

absorption, cellular salvage, and renal reclamation of biotin, as well as neurologic manifestations

including seizures, hence little free biotin is metabolically available (6). Because inherited

biotinidase deficiency has been reported to induce skin lesions such as hair loss and skin rash,

which are also characteristic side effects of VPA, it is speculated that these findings could be

related to a possibly acquired biotinidase deficiency of VPA-treated patients.


The aim of this study was the evaluation of serum biotinidase activity and liver function

parameters in patients with seizures on treatment with VPA. Additionally, a preliminary in vitro

experiment of VPA effect on biotinidase activity was carried out.




The study was approved by the Greek Ethical Committee. Seventy-five patients with seizures on

VPA therapy, mean age, 8.6 ± 1.9 years, participated in the present study. Their biochemical

screening, including evaluation of amino acids in blood and urine, NH3, lactate, pyruvate in blood,

urine organic acids, as well as biotinidase activity in blood, were found normal before entering

VPA treatment. Fifty healthy school children of comparable age (9.0 ± 2.3 years), blood tested for

their annual check-up, were the controls. The patients were divided into three groups, group A (n

= 25) was treated with VPA, 28.7 ± 8.5 mg/kg/24 h; patients of group B (n = 25) were taking

41.6 ± 4.9 mg/kg/24 h VPA; and group C (n = 25) received 64.5 ± 5.8 mg/kg/24 h VPA.


All patients and controls underwent clinical and laboratory examinations, complete blood counts,

liver function tests, including SGOT, SGPT, NH3, alkaline phosphatase, γGt, and serum albumin

after 45 days of treatment with VPA monotherapy. Moreover, blood (3.0 ml) was drawn for the

estimation of biotinidase activity, as well as VPA levels at the same period of this study. All these

biochemical parameters were evaluated in our patients before their division into groups.

Additionally the control levels were obtained in the same batches as the patients’ levels.


Patients with skin lesions were treated with biotin (10 mg/day) for 20 successive days.


Biotinidase assay

A fluorometric assay for the determination of biotinidase activity was carried out, according to

Ebrahim and Dekisnamur (7). Human serum was dialyzed against 50 mM phosphate buffer, pH

7.0, and stored at −20°C before use. The reaction was performed by adding dissolved serum

sample to a reaction mixture containing 0.1 M sodium acetate buffer (pH 5.5), 5 mM EDTA, and

0.5 mM biocytin to a final volume of 0.5 ml. After 1-h incubation at 37°C, 50 μl of perchloric acid,

60%, was added to stop the reaction. The precipitated protein was removed by centrifugation.

Supernatant (0.45 ml), after alkalinization, was mixed with 0.5 ml of fresh-made buffer

(containing 0.5 M sodium carbonate, pH 9.5, 0.1% 1,2-diacetyl benzene, and 3 mM

2-mercaptoethanol). After 25 min at room temperature, the samples were evaluated in a

Perkin-Elmer LS3 fluorometer at 546 nm. Biotinidase activity (in vitro) was tested in triplicate,

when treated with VPA (range of concentrations, 0.3–1.2 mM). The evaluation was carried out

after incubation at 37°C and gentle shaking (drug, predissolved in distilled water), against a blank

identical to control and a reference sample containing VPA only, plus a distilled water reference

blank (maximum VPA absorbance at 354 nm). Pure VPA was purchased from Sanofi Winthrop Ltd.



Valproic acid assay

An ABBOTT (TDXR system) Fluorescence Polarization Immunoassay (FIA) method was used. In

FIA the antigen label is usually fluorescein, a substance that emits light at 520 nm, when excited

by light at a wavelength of 490 nm, although reaction end-product fluorescence may also be

detected. The sampling time was immediately before the next dose (trough) (8).



Statistical analysis

Student’s t test and Spearman test were used for the statistical analysis of the results; p < 0.05

was considered statistically significant.




Clinical findings, generalized seborrheic skin rash (six and seven of 25, respectively), hair loss

(three and six of 25, respectively), and generalized pruritus (three and four of 25, respectively)

were the most prominent clinical findings among the patients of groups B and C. Only six of these

groups of patients had both skin rash and alopecia. Additionally, biotinidase deficiency correlated

partially with the severity of skin lesions and/or their alopecia. These clinical features were absent

in group A. As a consequence of their treatment with biotin, generalized seborrheic lesions (two

and five of 25), hair loss (two of 25), and generalized pruritus (three of 25) disappeared in the

patients of the groups without VPA discontinuation, whereas a “mild” improvement of their skin

lesions was observed in the rest of the affected children. Neither seborrheic rash nor alopecia

went away without alteration of VPA treatment and/or biotin supplementation.


Table 1 presents statistically significant elevations of the liver enzymes, as well as NH3 , in groups

of patients (B and C). On the contrary, albumin levels were reduced in the same groups of

patients. According to pharmacokinetics, VPA serum levels are characterized as low in group A

(40.9 ± 13.2 μg/ml), therapeutically accepted in group B (86.25 ± 11.5 μg/ml), and “toxic” in

group C (137 ± 14.5 μg/ml). The biotinidase activity is also shown in all groups of our study

(Table 1). The enzyme activity in groups B and C was statistically decreased, whereas its values in

group A did not differ as compared with those of controls. Furthermore, strong inverse

correlations were found between the levels of the drug and the liver enzymes SGOT, SGPT, and

γGt (Table 2).


Table 1.  Liver function data, NH3, VPA serum levels, and biotinidase activity in the groups of

patients versus controls

Group A (n = 25)       Group B (n = 25)        Group C (n = 25)        Controls (n = 50)

Values are expressed as mean ± SD.

VPA, valproic acid.

a/b = a/b = b/c = p < 0.01; c/e = a/c ± p < 0.001.

b/b = a/b = a/d = d/d = NS.

SGOT, (U/L)  24.6 ± 8.0a      39.8 ± 11.4b   44.6 ± 12c       23.0 ± 9.0a

SGPT, (U/L)   20.4 ± 8.1a      39.6 ± 15.7b   43.9 ± 16c       21.0 ± 8.9a

Al. Phos. (U/L)           63.5 ± 21a       86.9 ± 27b      90.9 ± 28c       60 ± 15a

γGt (U/L)        10.5 ± 4a         17.3 ± 7.5b     19.6 ± 8.5c      12.0 ± 4.0a

NH3 (γ%)       34.0 ± 7.8a      76.8 ± 8.5b     98 ± 9.5c         28 ± 9.0a

Albumin (g/L) 4.3 ± 0.3a        3.6 ± 0.6b       2.5 ± 0.5b       4.2 ± 0.4a

VPA (μg/ml)   40.9 ± 15.2a    86.2 ± 13.5b   137.9 ± 14.5c

Biotinidase (mmol/min/L)      3.95 ± 1.08     1.22 ± 1.11b   0.97 ± 0.07c    5.2 ±


Table 2.  Correlation coefficients between biotinidase activity, liver function data and VPA serum

levels in patients with VPA treatment

Biotinidase activity

Group A         Group B          Group C

VPA, valproic acid.

a  p < 0.05, bp < 0.01, cp < 0.001.

SCOT  −0.59a −0.62b −0.61c

SGPT  −0.59a −0.59a −0.64b

Al. Ph  −0.48   −0.50   −0.52

γGt      −0.60a −0.64b −0.69c

VPA    −0.62b −0.61b −0.66c

Albumin          0.48     0.34     0.31

As presented in Table 3, VPA demonstrated no inhibitory effect on biotinidase activity, even when

incubated with high (1.2 mM) final concentration of the drug.


Table 3.  The effect of VPA concentrations on biotinidase activity (in vitro)

VPA final concentration (mM)          Biotinidase activity (mmol/min/L)     Percentage of activity (%)

Values are expressed as mean ± SD

VPA, valproic acid.

Control           4.3       100

0.3 (60 mg/100 ml)     4.3       100

0.6 (120 mg/100 ml)   5.8       134

0.9 (180 mg/100 ml)   4.8       111

1.2 (240 mg/100 ml)   4.6       106



VPA is administered orally. The recommended initial dose is 15 mg/kg/24 h, increasing at 1-week

intervals by 5 to 10 mg/kg/24 h until seizures are controlled or side effects preclude further

increases. The maximal recommended dosage is 60 mg/kg/day (4) because our patients (group

C) received VPA as daily treatment. Among the adverse events in patients with the VPA

therapeutic dose, alopecia (13 of 34), skin rash (15 of 134), pruritus (10 of 71) are reported (3).

Moreover, patients receiving the high dose of the drug had more obvious adverse reactions:

alopecia, 23 of 131; skin rash, 30 of 131; and pruritus, 21 of 131 (3). These findings are in

agreement with those presented in groups B and C. Minor elevations of transaminases (e.g.,

SGOT, SGPT) are frequent and appear to be dose related. Hyperammonemia, which was detected

in groups B and C, is reported among patients receiving VPA therapy (4). Lower concentrations of

serum albumin were also found in our patients, as Nagamine et al. (9) reported in patients with

liver disease, who also had low biotinidase activity. Furthermore, the decreased biotinidase

activities (Table 1) found in our patients were not related to the severity of their skin side effects

of VPA, even though the number of patients who exhibited additional problems other than

alopecia, seborrheic skin rash, and pruritus was small.


According to the literature, neurologic manifestations were mainly reported in patients with

profound (total) biotinidase deficiency. The absence of such symptoms in our patients could be

due to their acquired “partial” biotinidase deficiency, which was seen only with dermatological

symptoms (10). Additionally, the highest specific activity of biotinidase was found in liver and

serum (11), but relatively low in the brain (12). Pispa (13) noted a 50% decrease in the

biotinidase activity in the liver, and a 30% decrease in serum activity of partially hepatectomized

rats. It was concluded that liver was the likely source of serum biotinidase.


In a recent study (14), significantly reduced values for cerebrospinal fluid biotin were found in

epilepsy patients compared with controls, whereas in serum, the difference approached

significance. Because biotin is the substrate of biotinidase, present findings and more specific

biotinidase inhibition could be related in some degree to a reduced biotin concentration. This

suggestion is reinforced by the therapeutic results of biotin supplementation in our patients with

skin lesions.


Interestingly, in our previous study (15), isotretinoin (13-cis-retinoic acid) was found to cause

partial biotinidase deficiency in patients with cystic acne. It was then suggested that isotretinoin

isomers, metabolites, possibly act in the liver, resulting in low biotinidase activity.


Moreover, the serum biotinidase activities in patients with chronic hepatic diseases were detected

below the lower limit of activity found in healthy subjects (8). Thus VPA might impair the liver

function (3), resulting in low serum biotinidase activity (8). A possible speculation, as regards the

VPA mechanism over biotinidase activity, could be related with an expected impairment of a

number of carboxylases involved in the biotin cycle of mitochondrial function (4).


Finally, the absence of an in vitro effect of the drug on biotinidase activity reinforces the

suggestion that an indirect mechanism takes place between VPA and the enzyme.




Dose-dependent low serum biotinidase activity observed in patients receiving VPA is possibly due

to a liver-impairing effect induced by an indirect mechanism and/or to a low serum biotin

concentration found in epilepsy patients.


The dermatologic lesions (seborrheic skin rash, alopecia) found in our patients of groups B and C

with VPA treatment could be related to the initial symptoms of their low biotinidase activities

and/or low serum biotin concentrations. These findings are clinically important because patients

taking VPA therapy may develop symptoms similar to those observed in patients with partial

biotinidase and/or biotin deficiency.


Biotinidase as well as biotin deficiency are potentially treatable disorders, and empiric evidence

suggests that a supplement of biotin (10 mg/day) in these patients might prevent their clinical

manifestations (16).


Acknowledgment: We are grateful to Mrs. A. Stamatis for her careful editorial assistance.





Wilder BJ. Gastrointestinal tolerance of sodium valproate. Neurology 1983;33:808–11.

PubMed,Web of Science®


McKinney PA, Finkebine RD, DeVane Cl. Alopecia and mood stabilizer therapy. Ann Clin Psychiatry




Wallace SJ. A comparative review of the adverse effects of anticonvulsants in children with

epilepsy. Drug Safe 1996;15:378–93.

CrossRef,PubMed,Web of Science®


Physicians desk reference. Sodium valproate. 53rd ed. Montvale, NJ, 1999:417–9.


Baumgartner ER & Suormola T. Multiple carboxylase deficiency: inherited and acquired disorders.

Int J Vitam Nutr Res 1997;67:377–84.

PubMed,CAS,Web of Science®


Secor McVoy JR & Levy HL, et al. Partial biotinidase deficiency: clinical and biochemical features. J

Paediatr 1990;116:78–83.



Ebrahim H & Dekisnamur T. A fluorometric assay for biotinidase. Ann Biochem 1986;154:82–286.



Cobb M & Gother S. Fluorescence immunoassay in the clinical laboratory. Am J Med Tech


PubMed,Web of Science® Times Cited: 17


Nagamine TS, Saito S, Yamada T, et al. Biotinidase activity in patients with liver disease. Scand J

Gastroenterol 1993;28:899–906.

CrossRef,PubMed,CAS,Web of Science®


Hymes J & Wolf B. Human biotinidase isn’t just for recycling biotin. J Nutr 1999;(25 suppl):485–9.


Wolf B, Heard GS. Disorders of biotinidase metabolism In: Scriver J, et al. eds. Molecular and

metabolic bases of inherited disease. 7th ed. New York: McGraw-Hill, 1996:3151–70.


Hymes J & Wolf B. Biotinidase and its roles in biotin metabolism. Clin Chim Acta 1996;255:1–11.

CrossRef,PubMed,Web of Science®


Pispa J. Animal biotin. Ann Med Exp Biol Fenn 1985;43(suppl 5):5–38.


Anagnostouli M, Livaniou E, Nyalala J, et al. Cerebrospinal fluid level of biotin in various

neurological disorders. Acta Neurol Scand 1999;99:387–92.

Direct Link:

AbstractPDF(590K)ReferencesWeb of Science®


Schulpis K, Georgala S, Papakonstantinou E, et al. The effect of Isotretinoin on biotinidase activity.

Skin Pharmacol Appl Skin Physiol 1999;12:28–33.

PubMed,CAS,Web of Science®


Wallace SJ. Biotinidase deficiency: pre- symptomatic treatment. Arch Dis Child 1985;60:374–5.


Yayın 3

Phenotypic variation in biotinidase deficiency † ‡

M.D., Ph.D. Barry Wolfa, b, c, d, e, f, g, 1, , M.S. Robert E. Griera, b, c, d, e, f, g, M.D. Richard J.

Allena, b, c, d, e, f, g, M.D. Stephen I. Goodmana, b, c, d, e, f, g, M.D., Ph.D. Craig L. Kiena, b, c,

d, e, f, g, M.D. W. Davis Parkera, b, c, d, e, f, g, M.D. David M. Howella, b, c, d, e, f, g, M.D.

Daniel L. Hursta, b, c, d, e, f, g

a Department of Human Genetics, Children’s Medical Center, Medical College of Virginia,

Richmond, Va., USA

b Department of Pediatrics, Children’s Medical Center, Medical College of Virginia, Richmond, Va.,


c Department of Pediatrics and Neurology, Section of Pediatric Neurology, University of Michigan

Medical Center, Ann Arbor, Mich., USA

d Department of Pediatrics, University of Colorado School of Medicine, Denver, Colo., USA

e Department of Pediatrics, Medical College of Wisconsin, the Milwaukee Children’s Hospital,

Milwaukee, Wis., USA

f Department of Biochemistry, Medical College of Wisconsin, the Milwaukee Children’s Hospital,

Milwaukee, Wis., USA

g Department of Pediatrics, Fitzsimons Army Medical Center, Aurora, Colo. USA

Biotinidase deficiency is the usual biochemical defect in biotin-responsive late-onset multiple

carboxylase deficiency. We reviewed the clinical features of six patients with the enzyme

deficiency and compared them with features described in the literature in children with late-onset

MCD. In all of the reported probands, MCD was diagnosed because they had metabolic

ketoacidosis and organic aciduria in addition to various neurologic and cutaneous symptoms, such

as seizures, ataxia, skin rash, and alopecia. Although in several of our patients biotinidase

deficiency was also diagnosed because they manifested a similar spectrum of findings, others

never had ketoacidosis or organic aciduria. Thus the initial features of biotinidase deficiency

usually include neurologic or cutaneous symptoms, whereas organic aciduria and MCD are

delayed, secondary manifestations of the disease. These findings suggest that biotinidase

deficiency should be considered in any infant or child with any of these neurologic or cutaneous

findings, with or without ketoacidosis or organic aciduria. If the diagnosis cannot be excluded,

such individuals should be given a therapeutic trial of pharmacologic doses of biotin.


Yayın 4

Harran Üniversitesi Tıp Fakültesi Dergisi

Harran Tıp Fak Der 2004; 1 (4)  45

Biotidinaz eksikliği: Olgu Sunumu


Harran Üniversitesi Tıp Fakültesi, Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Anabilim Dalı, Şanlıurfa


Biotinidaz eksikliği biotin metabolizmasının bir bozukluğu olup nörolojik belirtiler, deri bulguları ve

organik asidüri ile karakterizedir. Bu çalışmada koma tablosunda başvuran ciddi biotinidaz eksikliği olan

dört aylık erkek bebek sunulmaktadır. Biotinidaz eksikliği hem idrar organik asit analizi hem de serum biotinidaz


ölçümü ile doğrulanmıştır.

Anahtar kelimeler: Biotinidaz eksikliği, biotinidaz aktivitesi, çocuk nörolojisi

Biotinidase deficiency: A case report


Biotinidase deficiency is a disorder of biotin metabolism and most symptomatic patients with


deficiency have both neurologic and cutaneous symptoms and typical organic aciduria. We report

the case of a

child with severe biotinidase deficiency presenting  coma. Biotinidase deficiency was considered

and was

confirmed by both urine organic acid analysis and biotinidase activity measurement.

Keywords: Biotinidase deficiency, biotinidase activity, pediatric neurology


Biotinidaz eksikliği ilk kez günümüzden

20 yıl önce Wolf ve ark.ları (1) tarafından

tanımlanmıştır. Biotinidaz, vücutta biotin

döngüsü adı verilen bir reaksiyon zinciri

içinde serbest biotin oluşum basamağı için

gerekli bir enzimdir. Biotin, organizmadaki

karboksilaz enzimleri için kofaktör olarak

görev yapan önemli bir vitamindir.

Otozomal resesif geçişli kalıtsal bir

hastalık olan biotinidaz eksikliği

organizmada biotin döngüsünü bozarak

metabolik asidoz, deri bulguları ve

nörolojik belirtiler gibi değişik klinik ve

laboratuvar bulgularının görüldüğü bir

hastalık tablosuna yol açar (2-4). Dünya

ülkeleri içinde biotinidaz eksikliğinin en

sık görüldüğü ülkenin Türkiye olduğu

bildirilmiştir (5). Bu çalışmada, akut

ensefalopati tablosuyla  hastaneye getirilen

ve yapılan incelemeler sonucunda ağır

biotinidaz eksikliği tanısı konulan olgu



4 aylık erkek  bebek.

Yakınmaları: Havale geçirme, ishal, kusma

ve bilinç bulanıklığı.

Öyküsünden, bir ay önce tüm vücutta

kasılma ve gevşeme, gözlerde kayma

şeklinde birçok kez havale geçirdiği, bir

hastanede yatarak tetkik edildiği,

bilgisayarlı beyin tomografi (BBT) ve

beyin omurilik sıvısı (BOS) incelemesinde

patoloji saptanmayarak önerilerle taburcu

edildiği, yakınmalarının devam etmesi ve

genel durumunun kötüleşmesi nedeniyle

hastanemize başvurduğu öğrenildi.

Öz geçmişinden annenin 12. gebeliğinden,

miadında, spontane vaginal yolla sorunsuz

olarak evde doğduğu, doğumdan sonraki

ilk günlerde havale nedeni ile hastanede

yattığı, anne sütü ile beslendiği öğrenildi.

Soy geçmişinden 40 yaşındaki annenin 12.

gebeliğinden doğmuş, Anne- babanın amca

çocukları olduğu, anne, baba ve diğer 10

kardeşin sağlıklı olduğu, 3 aylık erkek

kardeşinin cilt hastalığından ve 3 aylık kız

kardeşinin 6 aylıkken aniden eksitus

olduğu öğrenildi.

Fizik Muayenede: Ağırlık: 4000 g (< 3

persentil), boy: 54 cm (< 3 persentil) ve

baş çevresi: 38 cm (< 3 persentil) olarak

bulundu. Bilinç kapalı ve ağrılı uyarana

fleksör yanıt alınıyordu. Solunum

Kussmaul tipinde olup deri turgor-tonusu

azalmış, ön fontanel ve göz küreleri çökük,

mukozalar kuru, kapiller dolum zamanı 5 Harran Üniversitesi Tıp Fakültesi Dergisi

Harran Tıp Fak Der 2004; 1 (4)  46

sn olarak bulundu. Kornea refleksi

zayıflamış, pupil refleksi normal ve sol

gözde korneal opasite mevcuttu. Ağız

mukozasında monoliazis, tonsiller

hiperemi ve hipertrofi saptandı. Kalp tepe

atımı160/dk ve kalp sesleri olağan

bulundu. Sol akciğer oskültasyonunda

krepitan raller, karın palpasyonunda 3 cm

hepatomegali ve karın cildinde geniş

deskuamasyon alanı mevcuttu (Şekil 1).

Nörolojik muayenede kas tonusu azalmış

ve derin tendon refleksleri hipoaktif olarak

alındı. Diğer sistemlerde patoloji


Laboratuvar incelemelerinde: Kanda beyaz

küre: 19 000/mm


(% 69 polimorfonükleer

lökosit), Hb: 11,3 g/dl, Htc: %34,

trombosit 680 000/mm


, glikoz: 104 mg/dl,

üre: 24 mg/dl, kreatinin: 0.2 mg/dl, AST:

U/l 40, ALT: 71, Na: 149 mmol/l, K: 4,1

mmol/l, Ca: 9,7 mg/dl, HSCRP 14 mg/l,

idrar dansitesi:1030, pH:5, keton:++, idrar

sedimenti: normal, GFR: 106 ml/dk,

idrarda Ca/kreatinin: 0,1 olarak bulundu.

Kan gazı incelemesinde pH: 6,9, HCO3: 36

mmol/l, PCO2: 40 mmHg, baz açığı: 28,

kan laktat:199 mg/dl, amonyak: 85  µg/dl,

serum B12: 662 pg/ml, folik asit: 10 ng/ml,

ferritin: 810 ng/ml, serum immünoglobülin

düzeyi normal bulundu. Karın

ultrasonografisinde sağ böbrekte en

büyüğü 6 mm olan 3 adet, sol böbrekte en

büyüğü 4 mm olan 5 adet taş ile uyumlu

görünüm izlendi. BBT ve BOS

incelemesinde patoloji saptanmadı.

İdrar organik asit analizinde normalin 2

katı kadar artmış 3-OH izovalerik asit ve 3-

metilkrotonilglisin, artmış 4-OH izovalerik

asit-tiglilglisin-asetilglisin saptandı. Serum

biotidinaz enzim aktivitesi negatif bulundu.

Klinik gidiş ve izlem: Metabolik koma,

ağır dehidratasyon, sepsis, ve menenjit ön

tanılarıyla hastaneye yatırılan hastaya

izotonik NaCl, NaHCO3 ve dopamin

infüzyonu, IV diazepam başlandı. Oksijen

verildi. Asidoz ve serum elektrolit

değerlerinde düzelme sağlandı. Kısmi

parenteral beslenmeye geçildi. Koma

tablosu devam eden hasta, aile isteği ile

başka bir merkeze sevk edildi. Devam

edilen incelemelerde serum biotidinaz

enzim aktivitesinin olmadığı saptandı.

Yüksek doz biotin tedavisi gerektiğinden

hastaya ulaşılmaya çalışıldığında

götürüldüğü merkezde eksitus olduğu



Türkiye’ de biotidinaz eksikliğinin

görülme sıklığı dünya ortalamasının çok

üzerinde olup bir çalışmada bu oran dünya

ortalamasının yaklaşık 8 katı olarak

yenidoğanlarda 1:14800 olarak

bildirilmiştir (5). Biotinidaz sentezinden

sorumlu gen 3p25 bölgesinde lokalize olup

hastalığa neden olan 60’dan fazla

mutasyon tanımlanmıştır (6, 7). Biotinidaz,

endojen serbest biotin oluşumu için gerekli

bir enzimdir. Eksiklik durumunda

fonksiyon görmeleri için biotine

gereksinimleri olan karboksilazların

işleyişi durur. Ciddi biotinidaz eksikliğinde

metabolik asidoz, laktik asidemi, piruvik

asidemi, organik asidemi, organik asidüri

ve hiperamonyemi görülür. Hastamızda

biotinidaz eksikliğinin tüm metabolik

bulguları saptanmıştır. Kan piruvik asit

düzeyi ise çalışılamamıştır. Biotinidaz

eksikliği genellikle ilk 3-6 aylar arası

dönemde klinik semptom verir (8).

Olgumuzun erken süt çocukluğu

döneminde konvülziyonlar biçiminde

ortaya çıkması dikkat çekicidir.

Olgumuzda, konvülziyonların yanı  sıra

biotinidaz eksikliğinde görülen önemli

bulgulardan biri olan deride geniş

deskuamasyon kaydedilmiştir (Şekil 1).

İdrarorganik asit analizinde 3-OH

izovalerik asit ve 3-metilkrotonilglisin’de

artış olması, biotinidaz eksikliğine işaret

eden bulgular olarak değerlendirilmiştir.

Biotinidaz eksikliği vakalarında böbrek

taşı şimdiye kadar rapor edilmemiştir.

Hastamızda böbrek fonksiyonları ve idrar

Ca atılımının normal sınırlar içinde olması

böbrek fonksiyon bozukluğu ve

hiperkalsiürinin etyolojide rolü olmadığını

göstermekle birlikte olgunun ağır klinik Harran Üniversitesi Tıp Fakültesi Dergisi

Harran Tıp Fak Der 2004; 1 (4)  47

tablosu etyolojik nedene yönelik diğer

incelemelere imkan vermemiştir.

Biotinidaz eksikliğinde erken tanı ve tedavi

çok önemli olup tanı ve tedavide gecikme

nörolojik sekeller ve ölümle

sonuçlanabilir(2). Kardeş ölümü ve birinci

derece akraba evliliğinin varlığına rağmen

ailenin metabolik hastalık yönünden

incelenmemiş olması vakamızın erken tanı

ve tedavi görme  şansını ortadan

kaldırmıştır. Biotinidaz eksikliğinin kesin

tanısı serum, lenfositler veya fibroblast

kültüründe enzim aktivitesinin yokluğunun

gösterilmesine dayanır (8). Amniyon hücre

kültürü ve koryon villüs hücrelerinde

biotidinaz enzim düzeyi ölçümü ve

mutasyon araştırılması prenatal tanıya

imkan sağlar (9). Hastalığın tedavisinde

yüksek doz (10-30 mg/gün) biotin oral

yolla verilir. Tedavi ile deri ve nörolojik

bulgular düzelir.  İşitme ve görme

bozuklukları tedaviye daha dirençlidir.

Sonuç olarak: Dermatolojik ve nörolojik

belirtiler gösteren süt çocuklarında

doğumsal biotinidaz eksikliği olabileceği

akla gelmelidir. Aile öyküsünde benzer

semptomlar veya kardeş ölümü anamnezi

olan çocuklar biotinidaz eksikliği

yönünden mutlaka araştırılmalıdır.


Yazarlar, katkıları için Hacettepe Ü Tıp

Fakültesi Çocuk-Metabolizma Bilim Dalı

Öğretim Üyesi Prof. Dr.Turgay Coşkun’a

çok teşekkür ederler.


1. Wolf B, Heard GS, Weissbecker KA, et al.

Biotinidase deficiency: initial clinical features

and and rapid diagnosis. Ann Neurol,


2. Rezvani I and Rosenblatt DS. Valine, leucine,

isoleucine, and related organic acidemias. In:

Behrman RE, Kleigman R, Jenson HB, editors.

Nelson textbook of pediatrics 17th ed.

Philadelphia: W.B. Saunders, 2003: p.409-18.

3. Gulati S, Passi GR, Kumar A, et al. Biotinidase

deficiency–a treatable entity. Indian J Pediatr,


4. Wolf B. Biotinidase Deficiency: New

Directions and Practical Concerns. Curr Treat

Options Neurol, 2003;5(4):321-8.

5. Baykal T, Huner G, Sarbat G, et al. Incidence

of biotinidase deficiency in Turkish newborns.

Acta Paediatr, 1998;87(10):1102-3.

6. Hymes J, Stanley CM, Wolf B. Mutations in

BTD causing biotinidase deficiency. Hum

Mutat, 2001;18(5):375-81.

7. Pomponio RJ, Coskun T, M Demirkol M, et al.

Novel mutations cause biotinidase deficiency

in Turkish children. J Inherit Metab Dis, 2000;


8. Lyon G, Adams RD, Kolodny EH. Neurology

of hereditary metabolic diseases of children.

Second  ed. New York: McGraw-Hill,


9. Pomponio RJ, Hymes J, Pandya A, et al.

Prenatal diagnosis of heterozygosity for

biotinidase deficiency by enzymatic and

molecular analyses. Prenat Diagn,


Yazışma adresi: Akın İşcan

Harran Ü Tıp Fak Çocuk Sağ. ve Hast.

AD. Şanlıurfa

Tel :0 414 314 11 70



Yayın 5


Saç Değişiklikleri ve Periorifisyal Lezyonlarla Seyreden

Biotinidaz Eksikliği: Olgu Sunumu

Biotinidase Deficiency Accompanying Hair Changes and Periorificial

Lesions: A Case Report

Erhan Ayhan, Abdullah Kıvrak, Sema Aytekin

Dicle Üniversitesi Tıp Fakültesi, Dermatoloji Anabilim Dalı, Diyarbakır, Türkiye


Biotinidaz eksikliği biotin metabolizmasının bozukluğu olup değişik dermatolojik, oftalmolojik ve nörolojik belirtilerle karakterizedir. Otozomal resesif geçişli bir hastalıktır. Deri bulguları olarak alopesi, periorifisyal dermatit, seboreik dermatit gibi lezyonlar görülür. Klinik bulgular biotin tedavisi ile dramatik olarak iyileşir. Bu makalede periorifisyal lezyonlar, alopesi ve mikroskobik

saç şaftı defektleri olan 6 yaşında bir erkek hasta sunulmuştur.  (Turk J Dermatol 2011; 5: 79-81)

Anahtar kelimeler: Alopesi, biotin, biotinidaz eksikliği, periorifisyal dermatit

Geliş Tarihi: 16.06.2011   Kabul Tarihi: 08.09.2011


Biotinidase deficiency is impairment of biotin metabolism characterized by various dermatological, ophthalmic and neurological

symptoms. Autosomal recessive trait is a disorder. Skin findings such as alopecia, periorificial dermatitis and seborrhoeic dermatitis lesions are seen. Clinical signs improved dramatically with biotine treatment. We presented a 6-year-old male patient with

periorificial lesions, alopecia and  microscopic hair shaft defects. (Turk J Dermatol 2011; 5: 79-81)

Key words: Alopecia, biotin, biotinidase deficiency, periorificial dermatitis

Received: 16.06.2011   Accepted: 08.09.2011

Yaz›şma Adresi / Corresponding Author: Dr. Erhan Ayhan, Dicle Üniversitesi Tıp Fakültesi, Dermatoloji Anabilim Dalı, Diyarbakır, Türkiye

Tel: +90 412 248 80 01 e-posta:

6. Ege Dermatoloji Günleri 4-8 Mayıs 2011 Dalaman’da sunulmuştur.


Olgu Sunumu / Case Report 79


Biotin; asetil KoA karboksilaz, propionil KoA karboksilaz, piruvat karboksilaz ve metilkrotonil KoA karboksilaz gibi dört karboksilazın kofaktörüdür (1). Biotinidaz

eksikliği (BE) ise nadir görülen (yaklaşık 1/60.000 canlı

doğumda) otozomal resesif geçişli metabolik bir hastalıktır (2). Hastalarda, biotin vitamininin serbest hale geç-

mesinden sorumlu biotinidaz enziminde eksiklik vardır.

Karboksilazların sorumlu olduğu reaksiyonların gerisinde kalan ürünlerin birikmesi sonucu hastalık belirtileri

gelişir. Klinik görünümleri nörolojik, dermatolojik, immü-

nolojik ve oftalmolojik anormalliklerdir (3). Dermatolojik

literatürde hastalığa ait bilgiler azdır. Etkilenen çocuklarda özellikle periorifisyal ve nemli bölgelerde özgün

olmayan eritemli skuamlı deri lezyonları vardır. Şiddetli

tutulum olan vakalarda kandida ile enfekte lezyonlar,

parsiyel veya total saç kaybı görülebilir (4). Bu makalede

alopesi ve periorifisyal dermatiti olan ve biotin tedavisi

sonrası klinik bulguları tamamen gerileyen 6 yaşında bir

erkek hasta sunulmuştur.


Altı yaşında erkek çocuk, dudak köşelerinde yara ve

saç dökülmesi nedeniyle polikliniğimize başvurdu.

Doğumda sağlıklı olup, yaklaşık 7 ay anne sütü aldıktan

sonra ek gıdaya geçilmiş ve saçlarda dökülme başlamıştı. Sekiz aylık iken ateş ile beraber nöbet geçirme

hikayesi mevcuttu. Mevcut klinik bulgulara dayanarak

yapılan tetkikler sonucunda hastaya pediatristler tarafından biotinidaz eksikliği tanısı konmuş ve 5-10 mg/gün

biotin tedavisi başlanmıştı. Genetik olarak herhangi bir

araştırma yapılmamıştı.  İlacı kullanmadığı dönemde saçlarda dökülme, ağız, burun ve göz çevresinde kızarıklık,

kabuklanma oluşuyormuş. Soy geçmişinde ebeveynlerin

kuzen olduğu ve ailede benzer semptomları olan kardeş

olmadığı saptandı.

Dermatolojik muayenede saçlar ince, seyrek ve %95’i

telogen evredeydi. Çekme testi ile saçlar kolayca geliyordu.

Üst göz kapakları iç kantusu, göz kapakları serbest kenarı,

nazal orifisler, dudak köşeleri eritemli, masere ve üzeri sarı

skuamlı idi (Şekil 1, 2). Her iki yanakta deri renginde, bazı-

larının üzerinde siyah renkli tıkacın olduğu açık komedon

benzeri sivri papüler lezyonlar gözlendi.

Laboratuvar incelemede hemogram, karaciğer fonksiyonları, serum elektrolitleri, vitamin B12, folat ile serum

çinko ve bakır düzeyleri normal sınırlardaydı. Fenilketonüri

taraması için kullanılan filtre kağıdına kan emdirilerek yapı-

lan basit kolorimetrik tarama prosedürü ile biotinidaz düzeyi düşük olarak saptandı. Ancak üniversitemizde biotinin

kantitatif olarak ölçümü yapılamadığından sadece tarama

metodu ile biotinidaz eksikliği tespit edilmiştir.

Işık mikroskobunda saçların çapında incelme, saç köklerinde çatallanma, lokalize düzensiz koyulaşma, hipopigmentasyon ve trikoreksis nodoza saptandı (Şekil 3).

Mevcut bulgulara dayanarak hastaya biotin 10 mg/gün

başlandı. Beş ay sonra kontrole çağrılan hastanın saçlarının

uzayıp çoğaldığı, periorifisyal lezyonların ve yanaklarındaki

açık komedon benzeri papüllerin iyileştiği gözlendi (Şekil 4).


Biotin, yağ asit sentezi, glukoneogenezis ve amino asit

katabolizması için önemli olan propionil KoA karboksilaz,

3-metil krotonil KoA karboksilaz, asetil KoA karboksilaz ve

pirüvat karboksilaz enzimlerinin kofaktörüdür (5). Biotinidaz

ise sindirim sisteminde, kanda, hücre içinde protein ve

enzimlere bağlı bulunan biotini serbest hale getirir. Böylece

biotinin sindirim sisteminden emilmesine ve enzimlere tekTurk J Dermatol 2011; 5: 79-81

Ayhan ve ark.

80 Biotinidaz Eksikliği

Şekil 1. Göz kapakları ve periorifisyal bölgelerde eritemli, üzeri sarı

skuamlı lezyonlar

Şekil 3. Işık mikroskobunda trikoreksis nodoza (beyaz ok) ve saç

köklerinde çatallanma (siyah ok)

Şekil 2. Hipopigmente ve seyrek saçlar

Şekil 4. Biotin tedavisinden beş ay sonra göz çevresi ve periorifisyal alanlardaki lezyonların tamamen gerilediği ve saçların tekrar

uzayıp çoğaldığı görülüyorrar tekrar bağlanarak aktif olmalarını sağlar (6). Biotinidaz

eksiliğinin batı ülkelerinde insidansı 1/60.000’dir (2).

Ülkemizdeki sıklığı akraba evliliğinin sıklığından dolayı

1/14.800’dür (6). Eksiklik enzim aktivitesine göre ağır veya

kısmi olabilir. Ağır tip eksiklikte, aktivite %10’dan daha azdır.

Kısmi eksiklikte ise %10-30 arası bir aktivite vardır (7). BE’nin

diğer organik asidemilerden en önemli farkı deri bulgularının

daha belirgin olmasıdır. BE’ de ataksi, konvülziyon, gelişme

geriliği, üst solunum yolu infeksiyonları, duyma ve görme

kusuru ile alopesi, eksfoliyatif döküntü, stafilokoksik deri

infeksiyonu, blefarit görülebilir (8). Ülkemizden yapılan bir

çalışmada ise hastalarda alopesi, deri kuruluğu, seboreik

dermatit, pürülan konjonktivit, eksfoliyatif döküntü ve perinazal eritem saptanmıştır (9). BE’deki deri bulguları akrodermatitis enteropatika, yağ asidi eksikliği, Kwashiorkor ile

karışabilir (4, 8). Biotinidaz eksikliğinde saç şaftında görülen

anormalliklere yönelik bilgiler çok azdır. Vakamızda  ışık

mikroskobik incelemesinde saç köklerinde çatallanma,

lokalize düzensiz koyulaşma ve trikoreksis nodoza gibi

ilginç bulgular gözlendi. Hastalık tespit edildiğinde biotin

oral yolla 5-30 mg/gün başlanır ve ömür boyu devam edilir.

Kısmi biotin eksikliğinde ise kesin veriler olmamakla beraber 1-10 mg/gün biotin ile hastalığın semptomları baskılanabilir (5). Tedavi ile dermatolojik ve nörolojik bulgular hızla

gerilerken, duyma ve görme bozuklukları ise tedaviye daha

dirençlidir (10). Olgumuzda da saç dökülmesi ve periorifisyal dermatit nedeniyle akrodermatitis enteropatika düşünüldü. Ancak serum çinko düzeyinin normal olması üzerine

hikaye derinleştirildi ve hastanın düzensiz biotin kullandığı


Sonuç olarak; BE çok nadir görülen bir hastalık olması-

na rağmen, erken tanı konulduğunda tedavisi mümkün olan

ve ömür boyu biotin kullanılması gereken bir hastalıktır. Deri

lezyonları BE’de ipucu olmasa da uyarıcı olması nedeniyle

erken tanıda önemlidir. Konvansiyonel tedavilere yanıt vermeyen periorifisyal dermatitli yeni doğanlar BE açısından

değerlendirilmelidir. Ayrıca hastalık, enzim eksikliğinin hafif

olduğu olgularda asemptomatik olabileceğinden diğer aile

bireyleri de biotinidaz eksikliği yönünden taranmalıdır.

Çıkar Çatışması

Yazarlar herhangi bir çıkar çatışması bildirmemişlerdir.


1. Moss J, Lane MD. The biotin dependent enzymes. Adv

Enzymol 1971;35:321-442.

2. Wolf B. Disorder of biotin metabolism. In: Scriver CR,

Beaudet AL, Sly WS, Valle D, editors. The metabolic and

molecular basis of inherited disease. 8th ed. New York, NY:

McGraw-Hill; 2001. p. 3935e62.

3. Wolf B, Heard GS, Weissbecker KA, et al. Biotinidase deficiency: initial clinical features and rapid diagnosis. Ann

Neurol 1985;18:614-7.

4. Prendiville JS, Manfredi LN. Skin signs of nutritional disorders. Semin Dermatol 1992;11: 88-97.

5. Rezvani I, Rosenblatt DS. Valine, leucine, isoleucine, and

related organic acidemias. In: Behrman RE, Kliegman RM

and Jenson HB (eds). Nelson Textbook of Pediatrics (17th

ed) Philadelphia: WB Saunders, 2004: 409-18.

6. Baykal T, Huner G, Sarbat G ve ark. Incidence of biotinidase deficiency in Turkish newborns (letter). Acta Paediatr


7. Hart PS, Hymes J, Wolf B. Biochemical and immunological

characterization of serum biotinidase deficiency. Am J

Hum Genet 1992;50:126-36.

8. Wastell HJ, Bartlet K, Dale G, et al. Biotinidase deficiency:

a survey of 10 cases.   Arch Dis Child 1988;63:1244-9.

9. Doğan M, Bay A, Yılmaz C ve ark. Biotidinaz enzim eksikliği:

Üç vaka sunumu. Tıp Araştırmaları Dergisi 2005:3:34-7.

10. Chedrawi AK, Ali A, Al Hassnan ZN, et al. Profound biotinidase deficiency in a child with predominantly spinal cord

disease. J Child Neurol 2008;23:1043-8.

Ayhan ve ark.

Turk J Dermatol 2011; 5: 79-81 Biotinidaz Eksikliği 81

Bir cevap yazın

E-posta hesabınız yayımlanmayacak. Gerekli alanlar * ile işaretlenmişlerdir

Menopecia © 2018