Anasayfa / Bilimsel Yayınlar / Biotin Eksikliğine Bağlı Sorunlar

Biotin Eksikliğine Bağlı Sorunlar

İnsan vücudunda biotin eksikliğine bağlı sorunlar hakkında yapılmış olan bilimsel yayınları orjinal haliyle size sunuyoruz.

Bu konuda yapılmış bilimsel çalışmalar:

Yayın 1

Possible involvement of partial biotinidase deficiency in alopecia areata

S. Georgala1, K. Schulpis2,*, E.D. Papakonstantinou2, S. Kalogirou2, T. Michas1

Article first published online: 28 JUL 2006 DOI: 10.1111/j.1468-3083.1996.tb00609.x

Journal of the European Academy of Dermatology and Venereology

Volume 7, Issue 2, pages 135–138, September 1996




Background The many factors which appear to be implicated in alopecia areata (AA) include

genetic and autoimmune disorders as well as emotional stress. Biotinidase deficiency, an inborn

error of metabolism, causes alopecia in infants, children and adults.

Subjects and methods A fluorimetric method was used to evaluate biontinidase activity in 19

patients before and after 40 days treatment with biotin (20 mg/day p.o). Nineteen members of the

medical staff were the controls.

Results The mean biotinidase activities in our patients before treatment (3.0 ± 1.50 mmol/1/min)

were statistically significantly decreased compared to those of controls (4.75 ± 0.80 mmol/1/min)

as well as to those after treatment (4.40 ± 0.84 mmol/1/min). Consequently, 12 of our 19 patients

showed a clinical remission of the disease after treatment, and thin white hair appeared on the

frontal area of the scalp.

Conclusions An evaluation of biotinidase activity is suggested in all patients with AA and

supplements of biotin are recommended.

Yayın 2

Low Serum Biotinidase Activity in Children with Valproic Acid Monotherapy

K. H. Schulpis1, G. A. Karikas2, J. Tjamouranis1, S. Regoutas2, S. Tsakiris3

Article first published online: 20 DEC 2001 DOI: 10.1046/j.1528-1157.2001.47000.x


Volume 42, Issue 10, pages 1359–1362, October 2001

Summary:  Purpose: Valproic acid (VPA) is an effective antiepileptic drug (AED), which is

associated with dose-related adverse reactions such as skin rash, hair loss (alopecia), etc.

Profound as well as partial biotinidase deficiency causes dermatologic manifestations similar

these. Therefore, it was of interest to evaluate serum biotinidase activity in patients receiving VPA


Methods: Seventy-five patients with seizures, mean age, 8.6 years (±1.9 years) were divided into

three groups. Group A (n = 25) was treated with VPA 28.7 ± 8.5 mg/kg/24 h, group B (n = 25)

with 41.6 ± 4.9 mg/kg/24 h, and group C with 54.5 ± 5.8 mg/kg/24 h. Their “trough” VPA serum

levels were 40.9 ± 13.2, 86.25 ± 11.5, and 137 ± 14.5 μg/ml, respectively. Fifty healthy children

were the controls. Patients and controls underwent clinical and laboratory evaluations including

liver function data, complete blood counts, NH3, and so on, after 45 days of VPA treatment.

Biotinidase serum levels were evaluated fluorometrically.

Results: Liver function data were found elevated in the groups B and C. On the contrary,

biotinidase activity was significantly statistically lowered (p < 0.001) in groups B and C (1.22 ± 1.11, 0.97 ± 0.07 mmol/min/L respectively), as compared with controls (5.20 ± 0.90 mmol/min/L). Strong inverse correlations were observed between liver enzymes and VPA blood levels with the activity of the enzyme. Additionally, no inhibitory effect on biotinidase activity was found, when the enzyme was incubated in vitro with high (1.2 mM) concentrations of the drug. Skin lesions (seborrheic rash, alopecia) were improved in our patients after biotin (10 mg/day) supplementation. Conclusions: It is suggested that VPA impairs the liver mitochondrial function, resulting in a low biotinidase activity and or biotin deficiency. Biotin supplementation could restore some of the side effects of the drug. Valproic acid (VPA) has been in clinical use for the treatment of epilepsy for many years. A review of the literature has shown VPA to be a remarkably safe and effective antiepileptic drug (AED) in a wide range of epileptic conditions in children and adults. Apparently VPA is also a safe AED in old-age epilepsy because of good control of seizure frequency and fewer side effects when compared with other AEDs (1–3). It has minimal impact on cognitive function and is associated with fewer cognitive and behavioral problems than phenytoin (PHT) and phenobarbital (PB). The more common dose-related phenomena quite specific to VPA include weight gain (4), tremor, skin rash, and hair loss (alopecia), and do not usually abate with continued treatment, but may respond to a lowering of the dosage or to a change in the dosing regimen (2,3). Fatal hepatotoxicity is a rare idiosyncratic not dose-related adverse reaction that has been reported coincident with VPA therapy (3,4). Biotinidase (EC cleaves the biocytin moiety (lysyl biotin) and other small peptides present in biotin-dependent carboxylases. The enzyme permits free biotin to recycle and to be claimed from dietary proteins. Biocytin, the lysine ε-amino-amide of biotin, is considered to be the natural substrate of biotinidase and probably arises from the proteolysis of the biotin-dependent carboxylases, in all of which biotin is bound to the apocarboxylases via the ε-amino group of α-lysine residue (5). Profound as well as partial biotinidase deficiencies cause dermatologic manifestations similar to biotin deficiency, probably as a consequence of impaired intestinal absorption, cellular salvage, and renal reclamation of biotin, as well as neurologic manifestations including seizures, hence little free biotin is metabolically available (6). Because inherited biotinidase deficiency has been reported to induce skin lesions such as hair loss and skin rash, which are also characteristic side effects of VPA, it is speculated that these findings could be related to a possibly acquired biotinidase deficiency of VPA-treated patients. The aim of this study was the evaluation of serum biotinidase activity and liver function parameters in patients with seizures on treatment with VPA. Additionally, a preliminary in vitro experiment of VPA effect on biotinidase activity was carried out. PATIENTS AND METHODS The study was approved by the Greek Ethical Committee. Seventy-five patients with seizures on VPA therapy, mean age, 8.6 ± 1.9 years, participated in the present study. Their biochemical screening, including evaluation of amino acids in blood and urine, NH3, lactate, pyruvate in blood, urine organic acids, as well as biotinidase activity in blood, were found normal before entering VPA treatment. Fifty healthy school children of comparable age (9.0 ± 2.3 years), blood tested for their annual check-up, were the controls. The patients were divided into three groups, group A (n = 25) was treated with VPA, 28.7 ± 8.5 mg/kg/24 h; patients of group B (n = 25) were taking 41.6 ± 4.9 mg/kg/24 h VPA; and group C (n = 25) received 64.5 ± 5.8 mg/kg/24 h VPA. All patients and controls underwent clinical and laboratory examinations, complete blood counts, liver function tests, including SGOT, SGPT, NH3, alkaline phosphatase, γGt, and serum albumin after 45 days of treatment with VPA monotherapy. Moreover, blood (3.0 ml) was drawn for the estimation of biotinidase activity, as well as VPA levels at the same period of this study. All these biochemical parameters were evaluated in our patients before their division into groups. Additionally the control levels were obtained in the same batches as the patients’ levels. Patients with skin lesions were treated with biotin (10 mg/day) for 20 successive days. Biotinidase assay A fluorometric assay for the determination of biotinidase activity was carried out, according to Ebrahim and Dekisnamur (7). Human serum was dialyzed against 50 mM phosphate buffer, pH 7.0, and stored at −20°C before use. The reaction was performed by adding dissolved serum sample to a reaction mixture containing 0.1 M sodium acetate buffer (pH 5.5), 5 mM EDTA, and 0.5 mM biocytin to a final volume of 0.5 ml. After 1-h incubation at 37°C, 50 μl of perchloric acid, 60%, was added to stop the reaction. The precipitated protein was removed by centrifugation. Supernatant (0.45 ml), after alkalinization, was mixed with 0.5 ml of fresh-made buffer (containing 0.5 M sodium carbonate, pH 9.5, 0.1% 1,2-diacetyl benzene, and 3 mM 2-mercaptoethanol). After 25 min at room temperature, the samples were evaluated in a Perkin-Elmer LS3 fluorometer at 546 nm. Biotinidase activity (in vitro) was tested in triplicate, when treated with VPA (range of concentrations, 0.3–1.2 mM). The evaluation was carried out after incubation at 37°C and gentle shaking (drug, predissolved in distilled water), against a blank identical to control and a reference sample containing VPA only, plus a distilled water reference blank (maximum VPA absorbance at 354 nm). Pure VPA was purchased from Sanofi Winthrop Ltd. Valproic acid assay An ABBOTT (TDXR system) Fluorescence Polarization Immunoassay (FIA) method was used. In FIA the antigen label is usually fluorescein, a substance that emits light at 520 nm, when excited by light at a wavelength of 490 nm, although reaction end-product fluorescence may also be detected. The sampling time was immediately before the next dose (trough) (8). Statistical analysis Student’s t test and Spearman test were used for the statistical analysis of the results; p < 0.05 was considered statistically significant. RESULTS Clinical findings, generalized seborrheic skin rash (six and seven of 25, respectively), hair loss (three and six of 25, respectively), and generalized pruritus (three and four of 25, respectively) were the most prominent clinical findings among the patients of groups B and C. Only six of these groups of patients had both skin rash and alopecia. Additionally, biotinidase deficiency correlated partially with the severity of skin lesions and/or their alopecia. These clinical features were absent in group A. As a consequence of their treatment with biotin, generalized seborrheic lesions (two and five of 25), hair loss (two of 25), and generalized pruritus (three of 25) disappeared in the patients of the groups without VPA discontinuation, whereas a “mild” improvement of their skin lesions was observed in the rest of the affected children. Neither seborrheic rash nor alopecia went away without alteration of VPA treatment and/or biotin supplementation. Table 1 presents statistically significant elevations of the liver enzymes, as well as NH3 , in groups of patients (B and C). On the contrary, albumin levels were reduced in the same groups of patients. According to pharmacokinetics, VPA serum levels are characterized as low in group A (40.9 ± 13.2 μg/ml), therapeutically accepted in group B (86.25 ± 11.5 μg/ml), and “toxic” in group C (137 ± 14.5 μg/ml). The biotinidase activity is also shown in all groups of our study (Table 1). The enzyme activity in groups B and C was statistically decreased, whereas its values in group A did not differ as compared with those of controls. Furthermore, strong inverse correlations were found between the levels of the drug and the liver enzymes SGOT, SGPT, and γGt (Table 2). Table 1. Liver function data, NH3, VPA serum levels, and biotinidase activity in the groups of patients versus controls Group A (n = 25) Group B (n = 25) Group C (n = 25) Controls (n = 50) Values are expressed as mean ± SD. VPA, valproic acid. a/b = a/b = b/c = p < 0.01; c/e = a/c ± p < 0.001. b/b = a/b = a/d = d/d = NS. SGOT, (U/L) 24.6 ± 8.0a 39.8 ± 11.4b 44.6 ± 12c 23.0 ± 9.0a SGPT, (U/L) 20.4 ± 8.1a 39.6 ± 15.7b 43.9 ± 16c 21.0 ± 8.9a Al. Phos. (U/L) 63.5 ± 21a 86.9 ± 27b 90.9 ± 28c 60 ± 15a γGt (U/L) 10.5 ± 4a 17.3 ± 7.5b 19.6 ± 8.5c 12.0 ± 4.0a NH3 (γ%) 34.0 ± 7.8a 76.8 ± 8.5b 98 ± 9.5c 28 ± 9.0a Albumin (g/L) 4.3 ± 0.3a 3.6 ± 0.6b 2.5 ± 0.5b 4.2 ± 0.4a VPA (μg/ml) 40.9 ± 15.2a 86.2 ± 13.5b 137.9 ± 14.5c Biotinidase (mmol/min/L) 3.95 ± 1.08 1.22 ± 1.11b 0.97 ± 0.07c 5.2 ± 0.90e Table 2. Correlation coefficients between biotinidase activity, liver function data and VPA serum levels in patients with VPA treatment Biotinidase activity Group A Group B Group C VPA, valproic acid. a p < 0.05, bp < 0.01, cp < 0.001. SCOT −0.59a −0.62b −0.61c SGPT −0.59a −0.59a −0.64b Al. Ph −0.48 −0.50 −0.52 γGt −0.60a −0.64b −0.69c VPA −0.62b −0.61b −0.66c Albumin 0.48 0.34 0.31 As presented in Table 3, VPA demonstrated no inhibitory effect on biotinidase activity, even when incubated with high (1.2 mM) final concentration of the drug. Table 3. The effect of VPA concentrations on biotinidase activity (in vitro) VPA final concentration (mM) Biotinidase activity (mmol/min/L) Percentage of activity (%) Values are expressed as mean ± SD VPA, valproic acid. Control 4.3 100 0.3 (60 mg/100 ml) 4.3 100 0.6 (120 mg/100 ml) 5.8 134 0.9 (180 mg/100 ml) 4.8 111 1.2 (240 mg/100 ml) 4.6 106 DISCUSSION VPA is administered orally. The recommended initial dose is 15 mg/kg/24 h, increasing at 1-week intervals by 5 to 10 mg/kg/24 h until seizures are controlled or side effects preclude further increases. The maximal recommended dosage is 60 mg/kg/day (4) because our patients (group C) received VPA as daily treatment. Among the adverse events in patients with the VPA therapeutic dose, alopecia (13 of 34), skin rash (15 of 134), pruritus (10 of 71) are reported (3). Moreover, patients receiving the high dose of the drug had more obvious adverse reactions: alopecia, 23 of 131; skin rash, 30 of 131; and pruritus, 21 of 131 (3). These findings are in agreement with those presented in groups B and C. Minor elevations of transaminases (e.g., SGOT, SGPT) are frequent and appear to be dose related. Hyperammonemia, which was detected in groups B and C, is reported among patients receiving VPA therapy (4). Lower concentrations of serum albumin were also found in our patients, as Nagamine et al. (9) reported in patients with liver disease, who also had low biotinidase activity. Furthermore, the decreased biotinidase activities (Table 1) found in our patients were not related to the severity of their skin side effects of VPA, even though the number of patients who exhibited additional problems other than alopecia, seborrheic skin rash, and pruritus was small. According to the literature, neurologic manifestations were mainly reported in patients with profound (total) biotinidase deficiency. The absence of such symptoms in our patients could be due to their acquired “partial” biotinidase deficiency, which was seen only with dermatological symptoms (10). Additionally, the highest specific activity of biotinidase was found in liver and serum (11), but relatively low in the brain (12). Pispa (13) noted a 50% decrease in the biotinidase activity in the liver, and a 30% decrease in serum activity of partially hepatectomized rats. It was concluded that liver was the likely source of serum biotinidase. In a recent study (14), significantly reduced values for cerebrospinal fluid biotin were found in epilepsy patients compared with controls, whereas in serum, the difference approached significance. Because biotin is the substrate of biotinidase, present findings and more specific biotinidase inhibition could be related in some degree to a reduced biotin concentration. This suggestion is reinforced by the therapeutic results of biotin supplementation in our patients with skin lesions. Interestingly, in our previous study (15), isotretinoin (13-cis-retinoic acid) was found to cause partial biotinidase deficiency in patients with cystic acne. It was then suggested that isotretinoin isomers, metabolites, possibly act in the liver, resulting in low biotinidase activity. Moreover, the serum biotinidase activities in patients with chronic hepatic diseases were detected below the lower limit of activity found in healthy subjects (8). Thus VPA might impair the liver function (3), resulting in low serum biotinidase activity (8). A possible speculation, as regards the VPA mechanism over biotinidase activity, could be related with an expected impairment of a number of carboxylases involved in the biotin cycle of mitochondrial function (4). Finally, the absence of an in vitro effect of the drug on biotinidase activity reinforces the suggestion that an indirect mechanism takes place between VPA and the enzyme. CONCLUSIONS Dose-dependent low serum biotinidase activity observed in patients receiving VPA is possibly due to a liver-impairing effect induced by an indirect mechanism and/or to a low serum biotin concentration found in epilepsy patients. The dermatologic lesions (seborrheic skin rash, alopecia) found in our patients of groups B and C with VPA treatment could be related to the initial symptoms of their low biotinidase activities and/or low serum biotin concentrations. These findings are clinically important because patients taking VPA therapy may develop symptoms similar to those observed in patients with partial biotinidase and/or biotin deficiency. Biotinidase as well as biotin deficiency are potentially treatable disorders, and empiric evidence suggests that a supplement of biotin (10 mg/day) in these patients might prevent their clinical manifestations (16). Acknowledgment: We are grateful to Mrs. A. Stamatis for her careful editorial assistance. REFERENCES 1 Wilder BJ. Gastrointestinal tolerance of sodium valproate. Neurology 1983;33:808–11. PubMed,Web of Science® 2 McKinney PA, Finkebine RD, DeVane Cl. Alopecia and mood stabilizer therapy. Ann Clin Psychiatry 1996;8:183–5. CrossRef,PubMed 3 Wallace SJ. A comparative review of the adverse effects of anticonvulsants in children with epilepsy. Drug Safe 1996;15:378–93. CrossRef,PubMed,Web of Science® 4 Physicians desk reference. Sodium valproate. 53rd ed. Montvale, NJ, 1999:417–9. 5 Baumgartner ER & Suormola T. Multiple carboxylase deficiency: inherited and acquired disorders. Int J Vitam Nutr Res 1997;67:377–84. PubMed,CAS,Web of Science® 6 Secor McVoy JR & Levy HL, et al. Partial biotinidase deficiency: clinical and biochemical features. J Paediatr 1990;116:78–83. CrossRef 7 Ebrahim H & Dekisnamur T. A fluorometric assay for biotinidase. Ann Biochem 1986;154:82–286. CrossRef 8 Cobb M & Gother S. Fluorescence immunoassay in the clinical laboratory. Am J Med Tech 1982;48:671–7. PubMed,Web of Science® Times Cited: 17 9 Nagamine TS, Saito S, Yamada T, et al. Biotinidase activity in patients with liver disease. Scand J Gastroenterol 1993;28:899–906. CrossRef,PubMed,CAS,Web of Science® 10 Hymes J & Wolf B. Human biotinidase isn’t just for recycling biotin. J Nutr 1999;(25 suppl):485–9. 11 Wolf B, Heard GS. Disorders of biotinidase metabolism In: Scriver J, et al. eds. Molecular and metabolic bases of inherited disease. 7th ed. New York: McGraw-Hill, 1996:3151–70. 12 Hymes J & Wolf B. Biotinidase and its roles in biotin metabolism. Clin Chim Acta 1996;255:1–11. CrossRef,PubMed,Web of Science® 13 Pispa J. Animal biotin. Ann Med Exp Biol Fenn 1985;43(suppl 5):5–38. 14 Anagnostouli M, Livaniou E, Nyalala J, et al. Cerebrospinal fluid level of biotin in various neurological disorders. Acta Neurol Scand 1999;99:387–92. Direct Link: AbstractPDF(590K)ReferencesWeb of Science® 15 Schulpis K, Georgala S, Papakonstantinou E, et al. The effect of Isotretinoin on biotinidase activity. Skin Pharmacol Appl Skin Physiol 1999;12:28–33. PubMed,CAS,Web of Science® 16 Wallace SJ. Biotinidase deficiency: pre- symptomatic treatment. Arch Dis Child 1985;60:374–5. Yayın 3

Phenotypic variation in biotinidase deficiency † ‡

M.D., Ph.D. Barry Wolfa, b, c, d, e, f, g, 1, , M.S. Robert E. Griera, b, c, d, e, f, g, M.D. Richard J.

Allena, b, c, d, e, f, g, M.D. Stephen I. Goodmana, b, c, d, e, f, g, M.D., Ph.D. Craig L. Kiena, b, c,

d, e, f, g, M.D. W. Davis Parkera, b, c, d, e, f, g, M.D. David M. Howella, b, c, d, e, f, g, M.D.

Daniel L. Hursta, b, c, d, e, f, g

a Department of Human Genetics, Children’s Medical Center, Medical College of Virginia,

Richmond, Va., USA

b Department of Pediatrics, Children’s Medical Center, Medical College of Virginia, Richmond, Va.,


c Department of Pediatrics and Neurology, Section of Pediatric Neurology, University of Michigan

Medical Center, Ann Arbor, Mich., USA

d Department of Pediatrics, University of Colorado School of Medicine, Denver, Colo., USA

e Department of Pediatrics, Medical College of Wisconsin, the Milwaukee Children’s Hospital,

Milwaukee, Wis., USA

f Department of Biochemistry, Medical College of Wisconsin, the Milwaukee Children’s Hospital,

Milwaukee, Wis., USA

g Department of Pediatrics, Fitzsimons Army Medical Center, Aurora, Colo. USA

Biotinidase deficiency is the usual biochemical defect in biotin-responsive late-onset multiple

carboxylase deficiency. We reviewed the clinical features of six patients with the enzyme

deficiency and compared them with features described in the literature in children with late-onset

MCD. In all of the reported probands, MCD was diagnosed because they had metabolic

ketoacidosis and organic aciduria in addition to various neurologic and cutaneous symptoms, such

as seizures, ataxia, skin rash, and alopecia. Although in several of our patients biotinidase

deficiency was also diagnosed because they manifested a similar spectrum of findings, others

never had ketoacidosis or organic aciduria. Thus the initial features of biotinidase deficiency

usually include neurologic or cutaneous symptoms, whereas organic aciduria and MCD are

delayed, secondary manifestations of the disease. These findings suggest that biotinidase

deficiency should be considered in any infant or child with any of these neurologic or cutaneous

findings, with or without ketoacidosis or organic aciduria. If the diagnosis cannot be excluded,

such individuals should be given a therapeutic trial of pharmacologic doses of biotin.

Yayın 4

Harran Üniversitesi Tıp Fakültesi Dergisi

Harran Tıp Fak Der 2004; 1 (4) 45

Biotidinaz eksikliği: Olgu Sunumu


Harran Üniversitesi Tıp Fakültesi, Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Anabilim Dalı, Şanlıurfa


Biotinidaz eksikliği biotin metabolizmasının bir bozukluğu olup nörolojik belirtiler, deri bulguları ve

organik asidüri ile karakterizedir. Bu çalışmada koma tablosunda başvuran ciddi biotinidaz eksikliği olan

dört aylık erkek bebek sunulmaktadır. Biotinidaz eksikliği hem idrar organik asit analizi hem de serum biotinidaz


ölçümü ile doğrulanmıştır.

Anahtar kelimeler: Biotinidaz eksikliği, biotinidaz aktivitesi, çocuk nörolojisi

Biotinidase deficiency: A case report


Biotinidase deficiency is a disorder of biotin metabolism and most symptomatic patients with


deficiency have both neurologic and cutaneous symptoms and typical organic aciduria. We report

the case of a

child with severe biotinidase deficiency presenting coma. Biotinidase deficiency was considered

and was

confirmed by both urine organic acid analysis and biotinidase activity measurement.

Keywords: Biotinidase deficiency, biotinidase activity, pediatric neurology


Biotinidaz eksikliği ilk kez günümüzden

20 yıl önce Wolf ve ark.ları (1) tarafından

tanımlanmıştır. Biotinidaz, vücutta biotin

döngüsü adı verilen bir reaksiyon zinciri

içinde serbest biotin oluşum basamağı için

gerekli bir enzimdir. Biotin, organizmadaki

karboksilaz enzimleri için kofaktör olarak

görev yapan önemli bir vitamindir.

Otozomal resesif geçişli kalıtsal bir

hastalık olan biotinidaz eksikliği

organizmada biotin döngüsünü bozarak

metabolik asidoz, deri bulguları ve

nörolojik belirtiler gibi değişik klinik ve

laboratuvar bulgularının görüldüğü bir

hastalık tablosuna yol açar (2-4). Dünya

ülkeleri içinde biotinidaz eksikliğinin en

sık görüldüğü ülkenin Türkiye olduğu

bildirilmiştir (5). Bu çalışmada, akut

ensefalopati tablosuyla hastaneye getirilen

ve yapılan incelemeler sonucunda ağır

biotinidaz eksikliği tanısı konulan olgu



4 aylık erkek bebek.

Yakınmaları: Havale geçirme, ishal, kusma

ve bilinç bulanıklığı.

Öyküsünden, bir ay önce tüm vücutta

kasılma ve gevşeme, gözlerde kayma

şeklinde birçok kez havale geçirdiği, bir

hastanede yatarak tetkik edildiği,

bilgisayarlı beyin tomografi (BBT) ve

beyin omurilik sıvısı (BOS) incelemesinde

patoloji saptanmayarak önerilerle taburcu

edildiği, yakınmalarının devam etmesi ve

genel durumunun kötüleşmesi nedeniyle

hastanemize başvurduğu öğrenildi.

Öz geçmişinden annenin 12. gebeliğinden,

miadında, spontane vaginal yolla sorunsuz

olarak evde doğduğu, doğumdan sonraki

ilk günlerde havale nedeni ile hastanede

yattığı, anne sütü ile beslendiği öğrenildi.

Soy geçmişinden 40 yaşındaki annenin 12.

gebeliğinden doğmuş, Anne- babanın amca

çocukları olduğu, anne, baba ve diğer 10

kardeşin sağlıklı olduğu, 3 aylık erkek

kardeşinin cilt hastalığından ve 3 aylık kız

kardeşinin 6 aylıkken aniden eksitus

olduğu öğrenildi.

Fizik Muayenede: Ağırlık: 4000 g (< 3 persentil), boy: 54 cm (< 3 persentil) ve baş çevresi: 38 cm (< 3 persentil) olarak bulundu. Bilinç kapalı ve ağrılı uyarana fleksör yanıt alınıyordu. Solunum Kussmaul tipinde olup deri turgor-tonusu azalmış, ön fontanel ve göz küreleri çökük, mukozalar kuru, kapiller dolum zamanı 5 Harran Üniversitesi Tıp Fakültesi Dergisi Harran Tıp Fak Der 2004; 1 (4) 46 sn olarak bulundu. Kornea refleksi zayıflamış, pupil refleksi normal ve sol gözde korneal opasite mevcuttu. Ağız mukozasında monoliazis, tonsiller hiperemi ve hipertrofi saptandı. Kalp tepe atımı160/dk ve kalp sesleri olağan bulundu. Sol akciğer oskültasyonunda krepitan raller, karın palpasyonunda 3 cm hepatomegali ve karın cildinde geniş deskuamasyon alanı mevcuttu (Şekil 1). Nörolojik muayenede kas tonusu azalmış ve derin tendon refleksleri hipoaktif olarak alındı. Diğer sistemlerde patoloji saptanmadı. Laboratuvar incelemelerinde: Kanda beyaz küre: 19 000/mm 3 (% 69 polimorfonükleer lökosit), Hb: 11,3 g/dl, Htc: %34, trombosit 680 000/mm 3 , glikoz: 104 mg/dl, üre: 24 mg/dl, kreatinin: 0.2 mg/dl, AST: U/l 40, ALT: 71, Na: 149 mmol/l, K: 4,1 mmol/l, Ca: 9,7 mg/dl, HSCRP 14 mg/l, idrar dansitesi:1030, pH:5, keton:++, idrar sedimenti: normal, GFR: 106 ml/dk, idrarda Ca/kreatinin: 0,1 olarak bulundu. Kan gazı incelemesinde pH: 6,9, HCO3: 36 mmol/l, PCO2: 40 mmHg, baz açığı: 28, kan laktat:199 mg/dl, amonyak: 85 µg/dl, serum B12: 662 pg/ml, folik asit: 10 ng/ml, ferritin: 810 ng/ml, serum immünoglobülin düzeyi normal bulundu. Karın ultrasonografisinde sağ böbrekte en büyüğü 6 mm olan 3 adet, sol böbrekte en büyüğü 4 mm olan 5 adet taş ile uyumlu görünüm izlendi. BBT ve BOS incelemesinde patoloji saptanmadı. İdrar organik asit analizinde normalin 2 katı kadar artmış 3-OH izovalerik asit ve 3- metilkrotonilglisin, artmış 4-OH izovalerik asit-tiglilglisin-asetilglisin saptandı. Serum biotidinaz enzim aktivitesi negatif bulundu. Klinik gidiş ve izlem: Metabolik koma, ağır dehidratasyon, sepsis, ve menenjit ön tanılarıyla hastaneye yatırılan hastaya izotonik NaCl, NaHCO3 ve dopamin infüzyonu, IV diazepam başlandı. Oksijen verildi. Asidoz ve serum elektrolit değerlerinde düzelme sağlandı. Kısmi parenteral beslenmeye geçildi. Koma tablosu devam eden hasta, aile isteği ile başka bir merkeze sevk edildi. Devam edilen incelemelerde serum biotidinaz enzim aktivitesinin olmadığı saptandı. Yüksek doz biotin tedavisi gerektiğinden hastaya ulaşılmaya çalışıldığında götürüldüğü merkezde eksitus olduğu öğrenildi. TARTIŞMA Türkiye’ de biotidinaz eksikliğinin görülme sıklığı dünya ortalamasının çok üzerinde olup bir çalışmada bu oran dünya ortalamasının yaklaşık 8 katı olarak yenidoğanlarda 1:14800 olarak bildirilmiştir (5). Biotinidaz sentezinden sorumlu gen 3p25 bölgesinde lokalize olup hastalığa neden olan 60’dan fazla mutasyon tanımlanmıştır (6, 7). Biotinidaz, endojen serbest biotin oluşumu için gerekli bir enzimdir. Eksiklik durumunda fonksiyon görmeleri için biotine gereksinimleri olan karboksilazların işleyişi durur. Ciddi biotinidaz eksikliğinde metabolik asidoz, laktik asidemi, piruvik asidemi, organik asidemi, organik asidüri ve hiperamonyemi görülür. Hastamızda biotinidaz eksikliğinin tüm metabolik bulguları saptanmıştır. Kan piruvik asit düzeyi ise çalışılamamıştır. Biotinidaz eksikliği genellikle ilk 3-6 aylar arası dönemde klinik semptom verir (8). Olgumuzun erken süt çocukluğu döneminde konvülziyonlar biçiminde ortaya çıkması dikkat çekicidir. Olgumuzda, konvülziyonların yanı sıra biotinidaz eksikliğinde görülen önemli bulgulardan biri olan deride geniş deskuamasyon kaydedilmiştir (Şekil 1). İdrarorganik asit analizinde 3-OH izovalerik asit ve 3-metilkrotonilglisin’de artış olması, biotinidaz eksikliğine işaret eden bulgular olarak değerlendirilmiştir. Biotinidaz eksikliği vakalarında böbrek taşı şimdiye kadar rapor edilmemiştir. Hastamızda böbrek fonksiyonları ve idrar Ca atılımının normal sınırlar içinde olması böbrek fonksiyon bozukluğu ve hiperkalsiürinin etyolojide rolü olmadığını göstermekle birlikte olgunun ağır klinik Harran Üniversitesi Tıp Fakültesi Dergisi Harran Tıp Fak Der 2004; 1 (4) 47 tablosu etyolojik nedene yönelik diğer incelemelere imkan vermemiştir. Biotinidaz eksikliğinde erken tanı ve tedavi çok önemli olup tanı ve tedavide gecikme nörolojik sekeller ve ölümle sonuçlanabilir(2). Kardeş ölümü ve birinci derece akraba evliliğinin varlığına rağmen ailenin metabolik hastalık yönünden incelenmemiş olması vakamızın erken tanı ve tedavi görme şansını ortadan kaldırmıştır. Biotinidaz eksikliğinin kesin tanısı serum, lenfositler veya fibroblast kültüründe enzim aktivitesinin yokluğunun gösterilmesine dayanır (8). Amniyon hücre kültürü ve koryon villüs hücrelerinde biotidinaz enzim düzeyi ölçümü ve mutasyon araştırılması prenatal tanıya imkan sağlar (9). Hastalığın tedavisinde yüksek doz (10-30 mg/gün) biotin oral yolla verilir. Tedavi ile deri ve nörolojik bulgular düzelir. İşitme ve görme bozuklukları tedaviye daha dirençlidir. Sonuç olarak: Dermatolojik ve nörolojik belirtiler gösteren süt çocuklarında doğumsal biotinidaz eksikliği olabileceği akla gelmelidir. Aile öyküsünde benzer semptomlar veya kardeş ölümü anamnezi olan çocuklar biotinidaz eksikliği yönünden mutlaka araştırılmalıdır. Teşekkür Yazarlar, katkıları için Hacettepe Ü Tıp Fakültesi Çocuk-Metabolizma Bilim Dalı Öğretim Üyesi Prof. Dr.Turgay Coşkun’a çok teşekkür ederler. KAYNAKLAR 1. Wolf B, Heard GS, Weissbecker KA, et al. Biotinidase deficiency: initial clinical features and and rapid diagnosis. Ann Neurol, 1985;18:614-7. 2. Rezvani I and Rosenblatt DS. Valine, leucine, isoleucine, and related organic acidemias. In: Behrman RE, Kleigman R, Jenson HB, editors. Nelson textbook of pediatrics 17th ed. Philadelphia: W.B. Saunders, 2003: p.409-18. 3. Gulati S, Passi GR, Kumar A, et al. Biotinidase deficiency–a treatable entity. Indian J Pediatr, 2000;67(6):464-6. 4. Wolf B. Biotinidase Deficiency: New Directions and Practical Concerns. Curr Treat Options Neurol, 2003;5(4):321-8. 5. Baykal T, Huner G, Sarbat G, et al. Incidence of biotinidase deficiency in Turkish newborns. Acta Paediatr, 1998;87(10):1102-3. 6. Hymes J, Stanley CM, Wolf B. Mutations in BTD causing biotinidase deficiency. Hum Mutat, 2001;18(5):375-81. 7. Pomponio RJ, Coskun T, M Demirkol M, et al. Novel mutations cause biotinidase deficiency in Turkish children. J Inherit Metab Dis, 2000; 23(2):120-8. 8. Lyon G, Adams RD, Kolodny EH. Neurology of hereditary metabolic diseases of children. Second ed. New York: McGraw-Hill, 1996:76-8. 9. Pomponio RJ, Hymes J, Pandya A, et al. Prenatal diagnosis of heterozygosity for biotinidase deficiency by enzymatic and molecular analyses. Prenat Diagn, 1998;18(2):117-22. Yazışma adresi: Akın İşcan Harran Ü Tıp Fak Çocuk Sağ. ve Hast. AD. Şanlıurfa Tel :0 414 314 11 70 e-mail Yayın 5

Saç Değişiklikleri ve Periorifisyal Lezyonlarla Seyreden

Biotinidaz Eksikliği: Olgu Sunumu

Biotinidase Deficiency Accompanying Hair Changes and Periorificial

Lesions: A Case Report

Erhan Ayhan, Abdullah Kıvrak, Sema Aytekin

Dicle Üniversitesi Tıp Fakültesi, Dermatoloji Anabilim Dalı, Diyarbakır, Türkiye


Biotinidaz eksikliği biotin metabolizmasının bozukluğu olup değişik dermatolojik, oftalmolojik ve nörolojik belirtilerle karakterizedir. Otozomal resesif geçişli bir hastalıktır. Deri bulguları olarak alopesi, periorifisyal dermatit, seboreik dermatit gibi lezyonlar görülür. Klinik bulgular biotin tedavisi ile dramatik olarak iyileşir. Bu makalede periorifisyal lezyonlar, alopesi ve mikroskobik

saç şaftı defektleri olan 6 yaşında bir erkek hasta sunulmuştur. (Turk J Dermatol 2011; 5: 79-81)

Anahtar kelimeler: Alopesi, biotin, biotinidaz eksikliği, periorifisyal dermatit

Geliş Tarihi: 16.06.2011 Kabul Tarihi: 08.09.2011


Biotinidase deficiency is impairment of biotin metabolism characterized by various dermatological, ophthalmic and neurological

symptoms. Autosomal recessive trait is a disorder. Skin findings such as alopecia, periorificial dermatitis and seborrhoeic dermatitis lesions are seen. Clinical signs improved dramatically with biotine treatment. We presented a 6-year-old male patient with

periorificial lesions, alopecia and microscopic hair shaft defects. (Turk J Dermatol 2011; 5: 79-81)

Key words: Alopecia, biotin, biotinidase deficiency, periorificial dermatitis

Received: 16.06.2011 Accepted: 08.09.2011

Yaz›şma Adresi / Corresponding Author: Dr. Erhan Ayhan, Dicle Üniversitesi Tıp Fakültesi, Dermatoloji Anabilim Dalı, Diyarbakır, Türkiye

Tel: +90 412 248 80 01 e-posta:

6. Ege Dermatoloji Günleri 4-8 Mayıs 2011 Dalaman’da sunulmuştur.


Olgu Sunumu / Case Report 79


Biotin; asetil KoA karboksilaz, propionil KoA karboksilaz, piruvat karboksilaz ve metilkrotonil KoA karboksilaz gibi dört karboksilazın kofaktörüdür (1). Biotinidaz

eksikliği (BE) ise nadir görülen (yaklaşık 1/60.000 canlı

doğumda) otozomal resesif geçişli metabolik bir hastalıktır (2). Hastalarda, biotin vitamininin serbest hale geç-

mesinden sorumlu biotinidaz enziminde eksiklik vardır.

Karboksilazların sorumlu olduğu reaksiyonların gerisinde kalan ürünlerin birikmesi sonucu hastalık belirtileri

gelişir. Klinik görünümleri nörolojik, dermatolojik, immü-

nolojik ve oftalmolojik anormalliklerdir (3). Dermatolojik

literatürde hastalığa ait bilgiler azdır. Etkilenen çocuklarda özellikle periorifisyal ve nemli bölgelerde özgün

olmayan eritemli skuamlı deri lezyonları vardır. Şiddetli

tutulum olan vakalarda kandida ile enfekte lezyonlar,

parsiyel veya total saç kaybı görülebilir (4). Bu makalede

alopesi ve periorifisyal dermatiti olan ve biotin tedavisi

sonrası klinik bulguları tamamen gerileyen 6 yaşında bir

erkek hasta sunulmuştur.


Altı yaşında erkek çocuk, dudak köşelerinde yara ve

saç dökülmesi nedeniyle polikliniğimize başvurdu.

Doğumda sağlıklı olup, yaklaşık 7 ay anne sütü aldıktan

sonra ek gıdaya geçilmiş ve saçlarda dökülme başlamıştı. Sekiz aylık iken ateş ile beraber nöbet geçirme

hikayesi mevcuttu. Mevcut klinik bulgulara dayanarak

yapılan tetkikler sonucunda hastaya pediatristler tarafından biotinidaz eksikliği tanısı konmuş ve 5-10 mg/gün

biotin tedavisi başlanmıştı. Genetik olarak herhangi bir

araştırma yapılmamıştı. İlacı kullanmadığı dönemde saçlarda dökülme, ağız, burun ve göz çevresinde kızarıklık,

kabuklanma oluşuyormuş. Soy geçmişinde ebeveynlerin

kuzen olduğu ve ailede benzer semptomları olan kardeş

olmadığı saptandı.

Dermatolojik muayenede saçlar ince, seyrek ve %95’i

telogen evredeydi. Çekme testi ile saçlar kolayca geliyordu.

Üst göz kapakları iç kantusu, göz kapakları serbest kenarı,

nazal orifisler, dudak köşeleri eritemli, masere ve üzeri sarı

skuamlı idi (Şekil 1, 2). Her iki yanakta deri renginde, bazı-

larının üzerinde siyah renkli tıkacın olduğu açık komedon

benzeri sivri papüler lezyonlar gözlendi.

Laboratuvar incelemede hemogram, karaciğer fonksiyonları, serum elektrolitleri, vitamin B12, folat ile serum

çinko ve bakır düzeyleri normal sınırlardaydı. Fenilketonüri

taraması için kullanılan filtre kağıdına kan emdirilerek yapı-

lan basit kolorimetrik tarama prosedürü ile biotinidaz düzeyi düşük olarak saptandı. Ancak üniversitemizde biotinin

kantitatif olarak ölçümü yapılamadığından sadece tarama

metodu ile biotinidaz eksikliği tespit edilmiştir.

Işık mikroskobunda saçların çapında incelme, saç köklerinde çatallanma, lokalize düzensiz koyulaşma, hipopigmentasyon ve trikoreksis nodoza saptandı (Şekil 3).

Mevcut bulgulara dayanarak hastaya biotin 10 mg/gün

başlandı. Beş ay sonra kontrole çağrılan hastanın saçlarının

uzayıp çoğaldığı, periorifisyal lezyonların ve yanaklarındaki

açık komedon benzeri papüllerin iyileştiği gözlendi (Şekil 4).


Biotin, yağ asit sentezi, glukoneogenezis ve amino asit

katabolizması için önemli olan propionil KoA karboksilaz,

3-metil krotonil KoA karboksilaz, asetil KoA karboksilaz ve

pirüvat karboksilaz enzimlerinin kofaktörüdür (5). Biotinidaz

ise sindirim sisteminde, kanda, hücre içinde protein ve

enzimlere bağlı bulunan biotini serbest hale getirir. Böylece

biotinin sindirim sisteminden emilmesine ve enzimlere tekTurk J Dermatol 2011; 5: 79-81

Ayhan ve ark.

80 Biotinidaz Eksikliği

Şekil 1. Göz kapakları ve periorifisyal bölgelerde eritemli, üzeri sarı

skuamlı lezyonlar

Şekil 3. Işık mikroskobunda trikoreksis nodoza (beyaz ok) ve saç

köklerinde çatallanma (siyah ok)

Şekil 2. Hipopigmente ve seyrek saçlar

Şekil 4. Biotin tedavisinden beş ay sonra göz çevresi ve periorifisyal alanlardaki lezyonların tamamen gerilediği ve saçların tekrar

uzayıp çoğaldığı görülüyorrar tekrar bağlanarak aktif olmalarını sağlar (6). Biotinidaz

eksiliğinin batı ülkelerinde insidansı 1/60.000’dir (2).

Ülkemizdeki sıklığı akraba evliliğinin sıklığından dolayı

1/14.800’dür (6). Eksiklik enzim aktivitesine göre ağır veya

kısmi olabilir. Ağır tip eksiklikte, aktivite %10’dan daha azdır.

Kısmi eksiklikte ise %10-30 arası bir aktivite vardır (7). BE’nin

diğer organik asidemilerden en önemli farkı deri bulgularının

daha belirgin olmasıdır. BE’ de ataksi, konvülziyon, gelişme

geriliği, üst solunum yolu infeksiyonları, duyma ve görme

kusuru ile alopesi, eksfoliyatif döküntü, stafilokoksik deri

infeksiyonu, blefarit görülebilir (8). Ülkemizden yapılan bir

çalışmada ise hastalarda alopesi, deri kuruluğu, seboreik

dermatit, pürülan konjonktivit, eksfoliyatif döküntü ve perinazal eritem saptanmıştır (9). BE’deki deri bulguları akrodermatitis enteropatika, yağ asidi eksikliği, Kwashiorkor ile

karışabilir (4, 8). Biotinidaz eksikliğinde saç şaftında görülen

anormalliklere yönelik bilgiler çok azdır. Vakamızda ışık

mikroskobik incelemesinde saç köklerinde çatallanma,

lokalize düzensiz koyulaşma ve trikoreksis nodoza gibi

ilginç bulgular gözlendi. Hastalık tespit edildiğinde biotin

oral yolla 5-30 mg/gün başlanır ve ömür boyu devam edilir.

Kısmi biotin eksikliğinde ise kesin veriler olmamakla beraber 1-10 mg/gün biotin ile hastalığın semptomları baskılanabilir (5). Tedavi ile dermatolojik ve nörolojik bulgular hızla

gerilerken, duyma ve görme bozuklukları ise tedaviye daha

dirençlidir (10). Olgumuzda da saç dökülmesi ve periorifisyal dermatit nedeniyle akrodermatitis enteropatika düşünüldü. Ancak serum çinko düzeyinin normal olması üzerine

hikaye derinleştirildi ve hastanın düzensiz biotin kullandığı


Sonuç olarak; BE çok nadir görülen bir hastalık olması-

na rağmen, erken tanı konulduğunda tedavisi mümkün olan

ve ömür boyu biotin kullanılması gereken bir hastalıktır. Deri

lezyonları BE’de ipucu olmasa da uyarıcı olması nedeniyle

erken tanıda önemlidir. Konvansiyonel tedavilere yanıt vermeyen periorifisyal dermatitli yeni doğanlar BE açısından

değerlendirilmelidir. Ayrıca hastalık, enzim eksikliğinin hafif

olduğu olgularda asemptomatik olabileceğinden diğer aile

bireyleri de biotinidaz eksikliği yönünden taranmalıdır.

Çıkar Çatışması

Yazarlar herhangi bir çıkar çatışması bildirmemişlerdir.


1. Moss J, Lane MD. The biotin dependent enzymes. Adv

Enzymol 1971;35:321-442.

2. Wolf B. Disorder of biotin metabolism. In: Scriver CR,

Beaudet AL, Sly WS, Valle D, editors. The metabolic and

molecular basis of inherited disease. 8th ed. New York, NY:

McGraw-Hill; 2001. p. 3935e62.

3. Wolf B, Heard GS, Weissbecker KA, et al. Biotinidase deficiency: initial clinical features and rapid diagnosis. Ann

Neurol 1985;18:614-7.

4. Prendiville JS, Manfredi LN. Skin signs of nutritional disorders. Semin Dermatol 1992;11: 88-97.

5. Rezvani I, Rosenblatt DS. Valine, leucine, isoleucine, and

related organic acidemias. In: Behrman RE, Kliegman RM

and Jenson HB (eds). Nelson Textbook of Pediatrics (17th

ed) Philadelphia: WB Saunders, 2004: 409-18.

6. Baykal T, Huner G, Sarbat G ve ark. Incidence of biotinidase deficiency in Turkish newborns (letter). Acta Paediatr


7. Hart PS, Hymes J, Wolf B. Biochemical and immunological

characterization of serum biotinidase deficiency. Am J

Hum Genet 1992;50:126-36.

8. Wastell HJ, Bartlet K, Dale G, et al. Biotinidase deficiency:

a survey of 10 cases. Arch Dis Child 1988;63:1244-9.

9. Doğan M, Bay A, Yılmaz C ve ark. Biotidinaz enzim eksikliği:

Üç vaka sunumu. Tıp Araştırmaları Dergisi 2005:3:34-7.

10. Chedrawi AK, Ali A, Al Hassnan ZN, et al. Profound biotinidase deficiency in a child with predominantly spinal cord

disease. J Child Neurol 2008;23:1043-8.

Ayhan ve ark.

Turk J Dermatol 2011; 5: 79-81 Biotinidaz Eksikliği 81